Die Genetik der psychischen Störung

Es gibt Hunderte von verschiedenen Arten von psychischen (oder psychiatrischen) Störungen, die durch DSM und ICD charakterisiert und definiert werden. Viele Störungen fallen unter bestimmte Kategorien, einschließlich (aber nicht beschränkt auf):

• Angststörungen
• Stimmungsstörungen
• Psychotische Störungen
• Geistige Behinderung
• Entwicklungsstörungen
• Persönlichkeitsstörungen
• Essstörungen
• Schlafstörungen
• Dissoziative Störungen
• Sexualitätsbedingte Störungen
• Störungen des Substanzkonsums

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Innerhalb dieser Kategorien umfassen spezifische Störungen (um nur einige Beispiele zu nennen):

• Schwere depressive Störung (Depression)
• Schizophrenie
• Psychotische Störung
• Schlafwandeln
• Primäre Schlaflosigkeit
• Autistische Spektrumstörung (ASD)
• Generalisierte Angststörung (GAD)
• Posttraumatische Belastungsstörung (PTBS)
• Zwangsstörung (OCD)
• Anorexia nervosa
• Körperdysmorphe Störung
• Legasthenie
• Demenz wird auch als psychische Störung in den DSM / ICD aufgrund der großen kognitiven und Persönlichkeitsbeeinträchtigungen, die auftreten, einbezogen, zusätzlich zu einer neurologischen Erkrankung

Keine psychiatrische oder psychische Störung hat eine volle 100% genetische Grundlage oder Vererbbarkeit, und viele Umweltfaktoren können die Wahrscheinlichkeit, eine bestimmte Störung zu entwickeln oder nicht , trotz des Vorhandenseins oder Fehlens genetischer Elemente - stark beeinflussen. Viele dieser Störungen haben daher multifaktorielle Ursachen - einige genetische und einige umweltbedingte.

In diesem Artikel werden nur die Störungen mit einer starken genetischen Basis hervorgehoben. Ein großer Teil der psychischen Störungen hat ein hohes Maß an Vererbbarkeit – das heißt, dass das Risiko, eine Störung zu haben, wenn ein anderes Familienmitglied sie hat, signifikant steigt. Unabhängig davon kann es spezifische genetische Mutationen oder Polymorphismen geben, die Personen ohne Familienanamnese für ein höheres Risiko für psychische Störungen prädisponieren können.

Genetische Mutationen, Polymorphismen oder epigenetische Veränderungen (die im Folgenden diskutiert werden) können die Entwicklung des Gehirns so verändern, dass die typische Verdrahtung des Gehirns verändert wird. So können psychische Störungen zu jedem Zeitpunkt im Leben auftreten, z.B. von Geburt an – wie ASD oder später im Leben in Kombination mit Umweltauslösern – wie z.B. bipolare Störung. Diese Veranlagungen können die Schwelle senken, die erforderlich ist, damit psychische Störungen bei Erwachsenen im Vergleich zu "neurotypischen" Personen beginnen können.

Bipolare Störung

Eine der genetisch am stärksten vererbten psychiatrischen Störungen ist die bipolare Störung, die bis zu 1-4% der Bevölkerung betreffen kann. Bipolare Störung ist gekennzeichnet durch Perioden der Depression, gefolgt von Perioden abnormal erhöhter Stimmung (Manie / Hypomanie). Während Umweltfaktoren als wichtige Ursachen für bipolare Störungen bekannt sind, wird geschätzt, dass etwa 70-90% aller Fälle auf genetische Faktoren zurückzuführen sind.

Spezifische genetische Mutationen oder Polymorphismen (SNPs) innerhalb von CACNA1C, ODZ4, TRANK1, GNG2, ANK3, TPH2, ITPR2, SHANK2 und NCAN wurden in genetischen Studien als Kandidaten für die Erhöhung der Wahrscheinlichkeit der Entwicklung einer bipolaren Störung identifiziert. Diese können entweder direkt von den Eltern vererbt werden oder sich während der Entwicklung de novo bilden.

Schizophrenie

Es wird angenommen, dass Schizophrenie bis zu 70-80% genetische Vererbbarkeit hat. Wie bei der bipolaren Störung erhöht ein Verwandter ersten Grades mit der Störung das Risiko, später im Leben an Schizophrenie zu erkranken, drastisch - obwohl auch Umweltfaktoren unglaublich wichtig sind. Es ist jedoch schwierig zu trennen, ob dies auf genetische Ursachen oder gemeinsame Umweltbedingungen zurückzuführen ist. Die kumulative Wirkung von mehrfach vererbten oder de novo Mutationen/Polymorphismen in Kombination mit Umweltauslösern kann das Risiko für die Entwicklung von Schizophrenie erhöhen.

Zum Beispiel sind Kopienzahlvarianten (CNVs), die am DiGeorge-Syndrom (22q11.2) beteiligt sind, das Deletionen von etwa 50 Genen einschließlich COMT und 17q12-Mikrodeletionssyndrom umfasst, stark mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Schizophrenie verbunden - sind aber auch häufig mit ASD und anderen geistigen Behinderungen verbunden. Andere spezifische genetische Mutationen, die an Schizophrenie beteiligt sind, sind genetische Störungen von LAMA2, SETD1A, DPYD, TRRAP, TAF13, ARC & VPS39.

Die vielleicht bekannteste genetische Ursache für Schizophrenie ist DISC1 (gestört bei Schizophrenie 1), identifiziert in einer schottischen Familie, die Schizophrenie hatte, und später in anderen Familien, einschließlich in Amerika. Nachfolgende GWAS-Studien haben jedoch keine starken Assoziationen zwischen DISC1 und Schizophrenie gezeigt, oft mit gemischten Ergebnissen. Obwohl DISC1 möglicherweise kein häufig in GWAS-Studien involviertes Gen ist, zeigt es immer noch spezifische Mutationsniveaueffekte in bestimmten Familien mit Schizophrenie, z. B. 1q43: 11q14-Translokation.

Autistische Spektrumstörung (ASD)

ASD ist eine neurologische Entwicklungsstörung, die normalerweise von Geburt an vorhanden ist. Spezifische Gene wurden an ASD beteiligt, darunter MECP2, SHANK1-3, CACN1E / B2, NRXN, SYNGAP1, UBE3A, KCNQ2 / 3 / 5, SCNA2 & SYN1 / 3, um nur einige häufige Beispiele zu nennen. Viele dieser Gene sind mit bestimmten Ionenkanälen und Synapsen verwandt, was auf eine abnormale synaptische und neuronale Netzwerkentwicklung hindeutet. Es ist daher nicht verwunderlich, dass je nachdem, welche Gene beteiligt sind (und welche Mutationen auftreten), es aufgrund einer so vielfältigen Fülle genetischer Mutationen bei ASD ein hohes Maß an klinischer und genetischer Heterogenität gibt.

Es ist nicht nur in Ihrem Kopf: Die Genetik von psychischen Erkrankungen | Tamoha Saha | TEDxLosAltosHoch

Häufige Mutationen

Viele Mutationen, Polymorphismen und epigenetische Veränderungen, die bei ASD auftreten, treten auch bei bipolaren Störungen und Schizophrenie sowie anderen psychischen Störungen (Cross-Disorder-Assoziation) auf. Diese Gene, die eine breite Wirkung und mehrere Wirkungen eines einzelnen Gens haben können, werden pleiotrope Gene genannt. Einige dieser Gene scheinen stark an all diesen Erkrankungen beteiligt zu sein, einschließlich CACNA1C (oder verwandten Kalziumkanalgenen wie CACNB2), was die häufige Pathogenese der abnormalen synaptischen Entwicklung widerspiegelt.

Es gibt zahlreiche Kandidaten, die in genetischen Screening-Studien identifiziert wurden; Ein bemerkenswertes Beispiel ist jedoch DCC (SNP rs8084351). Das Proteinprodukt von DCC spielt eine Rolle beim axonalen Wachstum während der Neuroentwicklung, das als Schlüsselregulator der Projektionen der weißen Substanz im sich entwickelnden Gehirn dient. Funktionsverlustmutationen bei DCC führen zu schweren neurologischen Entwicklungskomplikationen, die den Verlust von Mittellinienkommissuralbahnen und eine abnormale Desorganisation der Trakte der weißen Substanz beinhalten.

Ein weiteres wichtiges pleiotropes Gen ist RBFOX1 (SNP rs7193263). RBFOX1 ist ein Regulatorgen, das an der Entwicklung neuronaler NMDA-Rezeptoren und spannungsgesteuerter Kalziumkanäle beteiligt ist. Genetische Knockout-Modelle von RBFOX1 bei Mäusen führen zu einer gestörten neuronalen Migration und Synapsenbildung im sich entwickelnden Gehirn, und dieses SNP beeinträchtigt auch diese Funktionen.

Ein weiteres hochgradig pleiotropes Gen, das an ASD, Schizophrenie und bipolarer Störung beteiligt ist, ist NOX4 (SNP rs117956829). NOX4 ist eine wichtige Quelle der Superoxidproduktion im sich entwickelnden und erwachsenen Gehirn und fördert das Wachstum neuronaler Stammzellen.

Zusammenfassung

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass psychische (psychiatrische) Störungen wie bipolare Störung, Schizophrenie und ASD starke genetische Grundlagen (Mutationen, Polymorphismen und epigenetische Veränderungen) haben, die direkt von einem betroffenen Elternteil oder de novo während der Entwicklung vererbt werden können.

Während es mehrere Schlüsselgene gibt, die an bestimmten Erkrankungen beteiligt sind, gibt es zahlreiche pleiotrope Gene, die an all diesen Störungen beteiligt sind, die auf Defiziten in einzelnen Genen (z. B. DCC) und Kalziumkanalgenen (z. B. CACNA1C) beruhen.